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程亦凡Nature:新技术解析1.4A结构

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发表于 2015-9-11 07:43:10 | 显示全部楼层 |阅读模式

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          α-突触核蛋白(α-synuclein)是路易小体(Lewy body)的主要成分,与帕金森病和其他神经退行性病变密切相关。日前,科学家们使用尖端技术MicroED(micro-electron diffraction)解析了α-突触核蛋白的毒性核心,获得了分辨率超高的晶体结构。程亦凡博士在九月九日的Nature杂志上发表文章,探讨了这一重大进展在结构生物学中的意义。
          程亦凡博士是加州大学旧金山分校的副教授,他原本是物理学博士,后来改用物理学方法研究生物问题。 近来程博士在冷冻电镜方面陆续发表了多项重要成果,受到了广泛的关注。2015年,程亦凡博士成为了霍华德·休斯医学研究所的研究员。
          α-突触核蛋白的毒性核心由11个残基组成,被称为NACore。NACore可以形成有序的三维晶体,但这种晶体实在太小,光学显微镜观察不到,也难以进行X射线衍射。于是研究人员采用了以冷冻电镜(cryo-EM)为基础的新技术,MicroED。
          用冷冻电镜进行结构分析时,需要在液氮温度下瞬间冷冻蛋白质悬液,让蛋白质分子周围的水分保持类似液体的状态,然后再通过成像解析蛋白分子的三维结构。随着硬件设备和软件算法等方面的突破,不依赖结晶的冷冻电镜技术越来越受到结构生物家的重视。(延伸阅读:程亦凡博士连发两篇Cell介绍突破性技术)
MicroED主要通过电子衍射来确定微小晶体的3D结构。这种技术最初发表在2013年底的eLife杂志上,并被《Nature Methods》杂志评为2015年最值得关注的技术之一。令人惊叹的是,MicroED在这项研究中的分辨率高达1.4 Å。
          程亦凡博士指出,这是人们首次用MicroED确定未知的分子结构,而1.4 Å是迄今为止冷冻电镜达到的最高分辨率。这项研究展示了MicroED在结构生物学领域的巨大应用潜力。不过MicroED也有自己的局限,比如晶体结构解析中的相位问题(phase problem)。此外,MicroED很可能对晶体大小也有限制,强散射会令大晶体难以被电子束穿过。尽管如此,MicroED为结构生物学家提供了一个前景广阔的新工具,可以弥补现有技术的不足。

Parkinson's disease: Crystals of a toxic core
Structure of the toxic core of α-synuclein from invisible crystals
链接http://www.nature.com/nature/jou ... ll/nature15630.html

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发表于 2015-9-11 08:25:24 | 显示全部楼层
用EM解析蛋白质微晶,算不算脑洞大开啊~
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发表于 2015-9-11 09:07:13 | 显示全部楼层
jhtjs2015 发表于 2015-9-11 08:25
用EM解析蛋白质微晶,算不算脑洞大开啊~

鄙人孤陋寡闻,第一次听说这种方法。。。
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发表于 2015-9-11 09:31:06 | 显示全部楼层
a86052 发表于 2015-9-11 09:07
鄙人孤陋寡闻,第一次听说这种方法。。。

有一个结构生物学讨论群里昨天提过这个呵呵
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发表于 2015-9-11 09:54:45 | 显示全部楼层
jhtjs2015 发表于 2015-9-11 09:31
有一个结构生物学讨论群里昨天提过这个呵呵

嗯,我是昨天看到了这个文章才知道,觉得挺不可思议
[发帖际遇]: a86052 查阅资料很仔细,蛋白质科学网奖励其 4 贡献. 幸运榜 / 衰神榜
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发表于 2015-9-11 10:57:16 | 显示全部楼层
刚仔细看,感觉很牛逼。越发感觉电镜的强势崛起了。电镜重构的三大技术越来越强大了,单颗粒不用说了三四埃已经随处可见了,分子断层技术也是几埃的分辨率之内了,就连电子晶体学技术(这篇就是吧?!)。都获得这么大突破了。。。。。以后晶体学还怎么搞啊?看来博后时候有必要要改行啊………………
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发表于 2015-9-11 11:01:30 | 显示全部楼层
jhtjs2015 发表于 2015-9-11 08:25
用EM解析蛋白质微晶,算不算脑洞大开啊~

电子晶体学以前就知道是电镜重构技术之一,但是基本没什么人使用,了解的人也不多。这次居然做到1.4A了,看来,结构生物学要变天咯………
[发帖际遇]: singer 刚刚帮助警察抓小偷了,被奖励 10 贡献. 幸运榜 / 衰神榜
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